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Dem Krebs an den Kragen

In Seattle widmete ich mich dann jahrelang dem Eierstockkrebs, der, würde er frühzeitig diagnostiziert, vielen betroffenen Frauen das Leben retten würde. Ich bemühe mich, tumorspezifische Proteine zu finden, die in einem einfachen Bluttest nachgewiesen werden können. Das Ziel war, die existierenden Tumormarker (wie z.B. CA-125) durch eine Reihe neuer Markerproteine zu ergänzen, um den Tumor bereits im Anfangsstadium diagnostizieren zu können.
Ich bediente mich dabei der Technik der Vergleichenden Hybridisierung von Gen-Chips, mit denen das Gen-Expressionsmuster verschiedener Gewebe (normaler und krankhafter) verglichen werden kann. Das muss man sich wie einen Fingerabdruck vorstellen, den ich von vielen Geweben herstellte: von Tumoren des Frühstadiums bis hin zu metastasierenden Tumoren, und von normalen Eierstöcken. Diese "Fingerabdrücke" legte ich nebeneinander und fand so heraus, an welchen Stellen sie sich unterscheiden. Wenn viele Tumoren an der gleichen Stelle eine Abweichung vom Normalgewebe aufweisen, deutet das darauf hin, dass hier ein Gen liegt, dass es näher zu untersuchen gilt.

Die technische Seite in mir hatte dazu ein Gerät entwickelt und gebaut, mit dessen Hilfe es möglich war, preiswerte cDNA Arrays (cDNS-Punkteraster) auf Nylonmembranen herzustellen. Ich habe anfangs einen Chip mit 20.000 Genen benutzt und bin dabei auf etwa 400 Gene gestoßen, die Besonderheiten in ihren Expressionsmuster aufwiesen. Diese 400 Kandidatengene habe ich über mehrere Jahre auf ein paar Dutzend eingeengt, von denen einige sehr vielversprechend waren. 

HE4, eines dieser Gene, beziehungsweise das Protein, das es kodiert, hat 2011 die Zulassung der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) erhalten als begleitender Marker für den Krankheitsverlauf nach Diagnose von Eierstockkrebs und dessen Behandlung. 

Letztendlich hat HE4 fünfzehn Jahre gebraucht, von der Konzeption, über die Gen-Forschung und die Herstellung des Proteins, sowie der Entwicklung eines Bluttests und der Zulassung, um vom Labor zum Patienten zu gelangen.
Heute wird HE4 gemeinsam mit CA-125 zur Risikobestimmung für das Ovarialkarzinom verwendet.

Déraciner le cancer

À Seattle, je dediai ma vie de chercher au cancer de l'ovaire, qui, s'il était diagnostiqué en avance, pourrait sauver la vie de beaucoup de femmes affligées de ce fléau. Mon but était d'ajouter au test CA-125 un autre diagnostique utilisant une prise de sang.

J'exploitais la technique de l'hybridation comparative de puces génétiques par des tissues de differente provenance (bénigne et maligne). C'est un peu comme une empreinte digitale de tissus couvrant les tumeurs bénignes, les tumeurs de premier stade jusqu'aux tumeurs métastatiques. Je mis ces "empreintes" côte à côte afin de déterminer les différences dans les motifs entre les tissus. Si, dans une partie de ce motif, il y avait une divergence entre les tissus bénignes et les tissues malignes, je supçonnai un gène à examination plus profonde.

Pour y arriver, l'ingínieur en moi développa et construisit un appareil qui nous permettait de fabriquer des puces à ADN bon marchés sur des tissus en nylon. Au début je construisis une puce à 20.000 gènes et je découvris environ 400 gènes avec des particuliarités dans leurs motifs d'expression. Au cours de plusieurs années, ces 400 gènes candidats étaient distillé à une douzaine, dont quelques étaiene prometteurs.

HE4 était un de ces gènes et sa protéine receva, en 2011, l'autorisation de l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration,FDA) comme marqueur de surveillance après la diagnose d'un cancer de l'ovaire et le traitement.

Finalement, il prit HE4 quinze ans, commençant par l'idée, suivi par la recherche des gènes et des protéines, puis le développement d'un diagnostic du sang et l'autorisation par le FDA, du laboratoire au chevet.

Aujourd'hui, HE4, en conjonction avec CA-125, est utilisé pour la stratification des risques du cancer de l'ovaire.



Eradicating cancer

In Seattle, I dedicated my life to the fight against ovarian cancer. If it were diagnosed early enough we could save the lives of many women. Therefore I strove to find marker proteins that can be detected in a simple blood test. The goal was to complement the existing tumor markers (such as CA-125) with a battery of new marker proteins that detect the tumor in its initial stage.

I was using the method of Comparative Hybridization of gene chips which compares gene expression patterns of various tissues (normal and diseased). This was not unlike a finger print that I generated from each tissue: from early stage tumors to metastasising tumors, and from normal ovaries. Comparing these "finger prints" side by side, I was able to point out the parts where they diverge. If there were several tumors that showed a difference from the normal tissue in the same parts of the finger print, I assumed that the underlying gene was worth further inverstigation.

The technical side of me has developed and built a device that allowed me to generate DNA chips (arrays) on nylon membranes at low cost. I started with a chip containing 20,000 genes of which I extracted 400 with particularities in their expression patterns. Subsequently, I have narrowed down these 400 candidate genes to a few dozen of which some are very promising. 

HE4, one of these genes, or rather the protein it codes for, has received FDA approval in 2011 as a marker for disease monitoring of ovarian cancer patients after treatment. 

In the end, it took HE4 fifteen years, from concept, over gene and protein research, as well as the development of a blood test and finally FDA approval, to get from bench to bedside.

Today, HE4 is used in conjunction with CA-125 to determine the risk for developing ovarian cancer.